AEEA-AEEA PH

Načelo otpuštanja ovisnog o pH-: pH vrijednosti mikrookruženja tumora (pH 6,5-7,0) i lizosoma (pH 4,5-5,0) znatno su niže od vrijednosti normalnih tkiva (pH 7,4). Iskorištavanjem nestabilnosti određenih kemijskih veza u kiselim uvjetima (kao što su hidrazonske veze, acetalne veze i vinil eterske veze), može se postići oslobađanje specifično za mjesto-. Karboksilatna skupina u molekuli može poslužiti kao dio "pH-osjetljivog prekidača": na primjer, povezivanjem karboksilne skupine s molekulom koja sadrži amino-putem pH-osjetljive veze (kao što je cis-akonitoilna skupina), ta se veza hidrolizira u kiselim uvjetima, oslobađajući lijek. Alternativno, karboksilna skupina može formirati koordinacijski kompleks s metalnim ionima, koji disocira u kiselim uvjetima.
Specifične strategije dizajna: ① Hidrazon-karboksilni kooperativni sustav: nakon aktiviranja karboksilne skupine molekule, ona reagira s lijekovima koji sadrže ketonske skupine (kao što je doksorubicin) kako bi se stvorila hidrazonska veza. Hidrazonska veza ima poluvrijeme hidrolize od približno 1 sata pri pH 5,0 i stabilna je pri pH 7,4. Eterska veza u vezivi pojačava hidrofilnost, dopuštajući hidrazonskoj vezi da bude potpuno izložena kiselim sredinama. ② Strategija kelacije metala-acidolize: korištenjem koordinacijske sposobnosti karboksilnih skupina s Fe³⁺ ili Zn²⁺, konstruirana je koordinacijska mreža metal-polifenola. U kiselim uvjetima, koordinacijska veza se prekida, oslobađajući inkapsulirani lijek. ③ pH-samo-eliminacija: amino skupina molekule povezana je s PABC-lijekom, ali karbamatna veza PABC-a stabilna je u kiselim uvjetima. Stoga ova strategija zahtijeva uvođenje dodatnih pH-osjetljivih skupina (kao što je anhidrid dimetilmaleinske kiseline). Pokusi s otpuštanjem in vitro pokazuju da brzina otpuštanja može doseći 85% pri pH 5,0 tijekom 24 sata, dok je manja od 10% pri pH 7,4. Ovo oslobađanje ovisno o pH-posebno je prikladno za ADC-ove-ciljane na lizosome i isporuku lijeka u intersticiju tumora, dodatno povećavajući selektivnost tumora.