Mehanizam za-poboljšanje topljivosti u vodi AEEA-AEEA

Ne{0}}toksičnost ADC-ova izvan cilja jedan je od primarnih čimbenika koji ograničavaju njihov terapeutski prozor. Izvori toksičnosti uključuju: nespecifično vezanje hidrofobnih poveznica-korisnog opterećenja lijeka na proteine ​​plazme, preuzimanje od strane jetrenih sinusoidnih endotelnih stanica i čišćenje od strane retikuloendotelnog sustava nakon formiranja agregata. AEEA-AEEA značajno povećava topljivost u vodi, čime se smanjuje-ciljna toksičnost na više razina.
Mehanizam-modifikacije topiv u vodi: okosnica AEEA-AEEA sadrži četiri eterska atoma kisika i dvije amidne veze. Eterski atomi kisika služe kao jaki akceptori vodikove veze, pri čemu svaki kisik može vezati 1-2 molekule vode; skupine NH i C=O amidnih veza također sudjeluju u mreži vodikovih veza. Mjerenja dinamičkog hidratacijskog broja pokazuju da jedna AEEA-AEEA molekula može vezati približno 6-8 molekula vode u vodenoj otopini, tvoreći stabilan hidratacijski sloj. Ova visoka hidratacija smanjuje vrijednost logP povezivača-korisnog opterećenja lijeka za 1,5-2,0 jedinice (npr., MMAE-monAEEA ima logP od ~3,5, dok logP MMAE-AEEA-AEEA pada na 1,8). U međuvremenu, prostorno odbijanje koje stvara hidratacijski sloj učinkovito sprječava hidrofobno vezanje sa serumskim albuminom i lipoproteinima.
Ne{0}}učinci smanjenja toksičnosti: ① Smanjeni unos u jetru: hidrofilne ADC slabije prepoznaju receptori klirensa na sinusoidnim endotelnim stanicama, što dovodi do smanjenja distribucije u jetri od 50-70% i značajnog ublažavanja hepatotoksičnosti (npr. povišene transaminaze). ② Ublažena trombocitopenija: hidrofobni ADC često stupaju u interakciju s membranama trombocita, uzrokujući imunološki-posredovano uništavanje trombocita. AEEA-AEEA modifikacija smanjuje vezanje trombocita za 80%. ③ Ublažena periferna neuropatija: Hidrofilni teret se bori da prijeđe krv-živčanu barijeru, smanjujući nakupljanje lijeka u ganglijima dorzalnog korijena. U studijama na životinjama, ADC s AEEA-AEEA povezivačima postigli su povećanje maksimalne tolerirane doze (MTD) s 10 mg/kg na 25 mg/kg, proširujući terapeutski prozor za 2,5 puta. Trenutno je višestruki ADC-ovi kliničkog stadija (npr. derivati ​​DS-8201, poboljšane varijante SGN-35) usvojili ovu strategiju.