AEEA-Izgledi za primjenu AEEA

Terminalna karboksilna skupina molekule čini je slabo kiselom (pKa ≈ 3,2) i potpuno ionizira u karboksilatne ione (- COO ⁻) pri fiziološkom pH (7,4). Ova se karakteristika može upotrijebiti za dizajniranje mehanizama otpuštanja ADC-a ovisnih o pH, posebno u tumorskom mikrookruženju i ciljanju intracelularnih kiselih organela, što pokazuje obećavajuće izglede.
Princip pH ovisnog otpuštanja: pH vrijednosti mikrookruženja tumora (pH 6,5-7,0) i lizosoma (pH 4,5-5,0) značajno su niže od onih normalnih tkiva (pH 7,4). Korištenjem nestabilnih svojstava određenih kemijskih veza u kiselim uvjetima, kao što su hidrazonske veze, aldehidne veze i vinil eterske veze, može se postići ciljano otpuštanje. Karboksilatna skupina u ovoj molekuli može poslužiti kao dio "pH osjetljivog prekidača": na primjer, povezivanjem karboksilne skupine s molekulom koja sadrži amino preko pH osjetljive veze (kao što je cis akonitin), ova se veza može hidrolizirati u kiselim uvjetima kako bi se oslobodili lijekovi. Alternativno, karboksilne skupine mogu tvoriti koordinacijske komplekse s metalnim ionima, koji disociraju u kiselim uvjetima.
Specifična strategija dizajna: ① Hidrazon karboksilni sinergistički sustav: karboksilna skupina molekule se aktivira i reagira s lijekom koji sadrži keton (kao što je doksorubicin) kako bi se formirala hidrazonska veza. Poluživot hidrolize hidrazonske veze je oko 1 sat pri pH 5,0, dok je stabilan pri pH 7,4. Eterska veza u vezniku povećava hidrofilnost, potpuno izlažući hidrazonsku vezu kiseloj sredini. ② Strategija kiselinske hidrolize keliranja metala: korištenjem sposobnosti koordinacije karboksilnih skupina s Fe ³ ⁺ ili Zn ² ⁺, konstruirana je koordinacijska mreža metalnih polifenola. Pod kiselim uvjetima, koordinacijska veza se prekida, oslobađajući inkapsulirani lijek. ③ Samoeliminacija koja reagira na PH: povežite amino skupinu molekule s lijekom PABC, ali amino esterska veza PABC-a stabilna je u kiselim uvjetima, tako da strategija zahtijeva uvođenje dodatnih skupina osjetljivih na pH (kao što je dimetil maleinski anhidrid). Pokusi s otpuštanjem in vitro pokazali su da brzina otpuštanja može doseći 85% unutar 24 sata pri pH 5,0, a bila je ispod 10% pri pH 7,4. Ovo otpuštanje ovisno o pH posebno je prikladno za lizosomski ciljani ADC i isporuku lijeka u intersticiju tumora, što može dodatno povećati selektivnost tumora.